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研究發現性早熟致病基因MKRN3失活促進肺癌進展的機制

2021-06-23 上海營養與健康研究所
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  6月18日,Journal of Experimental Medicine在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所研究員王躍祥課題組發表的題為E3 Ligase MKRN3 Is a Tumor Suppressor Regulating PABPC1 Ubiquitination in Non-Small Cell Lung Cancer的研究長文。該研究鑒定出肺癌的新型抑癌基因MKRN3,解析了MKRN3失活促進肺癌進展的作用及機制,為性早熟患者高發肺癌等腫瘤提供了理論解釋,也為利用抗性早熟藥物治療肺癌提供了實驗和理論依據。

  肺癌是全球死亡率較高的惡性腫瘤之一,多數肺癌為非小細胞肺癌,激酶靶向治療和免疫治療已使一部分非小細胞肺癌病人獲益,但整體生存率仍低,尤其是KRAS突變(約占30%)的非小細胞肺癌病人預后差,KRAS突變腫瘤的治療一直是癌癥研究的難點。5月28日,KRASG12C抑制劑Sotorasib(LumakrasTM)獲得美國FDA批準,可用于KRASG12C突變的非小細胞肺癌病人,但Sotorasib對G12C以外的KRAS突變腫瘤無效,因此,急需鑒定肺癌中新型驅動基因并發現潛在的治療靶點。中樞性性早熟是兒科常見的神經系統疾病,MKRN3是其主要的致病基因,流行病學調研顯示中樞性性早熟與癌癥的高發相關,性激素在肺癌發生發展中發揮一定作用,但背后的分子機制尚不清楚。

  營養與健康所博士生李可、鄭旭芬在王躍祥的指導下,從已公開的美國癌癥基因組圖集(TCGA)數據庫入手,在5個獨立的非小細胞肺癌隊列中發現了MKRN3的失活突變,MKRN3突變富集于KRAS突變的肺癌。利用一系列體外肺癌細胞模型、烏拉坦化學誘導MKRN3敲除小鼠肺癌模型、肺上皮細胞特異敲除MKRN3小鼠自發肺癌模型以及蛋白質質譜篩選證明:(1)肺癌病人來源的MKRN3突變(包括錯義突變)抑制MKRN3蛋白E3泛素連接酶的活性;(2)MKRN3失活促進非小細胞肺癌的增殖和惡性進展;(3)分子機制上,MKRN3直接結合并泛素化其底物PABPC1,PABPC1的泛素化抑制RNA識別模體與真核生物信使RNA的3'端多聚A尾部結合,抑制癌細胞總蛋白合成從而控制肺癌細胞的增殖和惡性進展。研究人員利用免疫缺陷小鼠的肺癌移植模型,證明MKRN3回補顯著抑制MKRN3突變肺癌的生長,由于MKRN3突變富集于KRAS突變的肺癌,因此,上述結果也提出了靶向MKRN3缺陷治療KRAS突變肺癌的策略。

  研究工作得到中科院分子細胞科學卓越創新中心、營養與健康所、嘉興第一醫院、復旦大學附屬兒科醫院的幫助;獲得國家自然科學基金、科學技術部重點研發計劃專項、上海市科委重點項目、中科院等的資助;獲得營養與健康所公共技術平臺、動物平臺的支持。

  論文鏈接 

  圖:MKRN3失活促進非小細胞肺癌惡性進展。(左):MKRN3直接結合并泛素化其底物PABPC1,抑制RNA識別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結合,抑制癌細胞總蛋白合成從而阻遏細胞周期;(右):MKRN3失活導致PABPC1泛素化降低,促進RNA識別模體與信使RNA的3'端多聚A尾部結合,增強癌細胞總蛋白合成從而加快細胞周期,促進肺癌進展

打印 責任編輯:張芳丹

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